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中成药国际审评思路分析及获批品种经验

发布时间:2017-08-31 14:35 来源:未知

中成药国际审评思路分析及获批品种经验

中成药国际化有多难,中成药走进欧美需要准备些什么?板蓝根颗粒终于拿到了英国市场的“入场券”。近日,香雪制药全资子公司香雪剑桥中药国际研究中心(以下简称“香雪剑桥”)收到英国药品和健康产品管理局(以下简称“MHRA”)的告诉。

一直以来,中药是否以药品身份获欧美主流医药市场准入是国内药企关注的焦点。香雪剑桥向MHRA递交的用于缓解感冒及流感的板蓝根产品注册申请获得审评批准,成为首家按照欧盟指令要求申报中成药的中国药企,这也是中国中药国际化发展的里程碑事件。

业内广泛以为,一旦欧美注册胜利,将为中药进入国际市场翻开便利之门,并对于日后在欧美乃至寰球市场销售发生踊跃和深远的影响。

中成药国际化过程关卡多

但注册并非易事。欧盟于2004年公布的《传统植物药注册程序指令》为中药以治疗药品身份进入欧盟药品市场提供了法律依据,也为中药进入欧洲主流植物药市场和欧洲药品分销渠道供给了可能。

该指令为当时正在欧盟使用的草药设定了销售过渡期,规定所有在欧盟市场销售的中成药都必须在此期间按照新法规完成注册,并得到上市许可,否则将不允许销售。在《指令》生效前,欧盟市场的中成药大多以食物、保健品或植物药原料的形式流畅。在尔后几年里,欧盟植物草药注册数目逐年递增。但由于注册难度较高、周期较长且注册费用不菲,我国药企拿到注册批文的品种寥寥。

香雪制药方面表示,英国从2011年开端实行欧盟划定,中成药产品必需要拿到产品的注册执照才能上市,没有注册执照的中成药库存销完、保质期停止后不能再进货。2013年,英国药品及保健品管理署宣布,为了进一步辅助人们购置和使用安全的草药制品,从2014年4月30日起全面禁售未注册的草药制品。

在企业看来,欧盟申报存在的难点是“使用时限证据不足”。天士力国际营销控股有限公司总经理戴标此前对《医药经济报》记者介绍,欧盟指令规定,申请简化注册的植物药产品必须“拥有30年的使用历史,其中包括在欧盟地区具备15年的使用历史”,大多数中药产品在欧洲的使用难以满意该项要求。

“传统草药产品”的简略注册,免除了有效性、安全性的试验要求,审批时重点自然放在了质量标准。采访中,香雪制药技巧支持总监康志英对《医药经济报》记者介绍到,申请注册须知足欧洲生产质量管理规范(欧盟GMP)的认可标准。“而欧盟的要求简直是全世界最严的,企业的生产车间、装备等都需要进行改革,即便是硬件设备已经比较好的企业,由于在软件和其他管理层面的关注比较少,仅仅是对原有的管理系统进行改造消费也不少。”

对照欧盟注册,美国FDA的中药上市许可申请同样刻薄。“要经过临床前研究,Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床后,才干取得认可。”中国中医药研究增进会的一位专家在接收媒体采访时表示,假如单纯从FDA的评审体系而言,它并不一定适合中医药。例如,FDA评审时要求药品化学成分清晰,并且成分、用量、疗效之间的关联明白,但一味中药中成分多且复杂,很难明确。

由于欧美注册本钱相对较高,在回报率不肯定的情形下,导致不少企业的张望情感较浓。据总部设在英国的天然健康同盟估量,即使是欧盟制药企业,注册一种植物药的费用也需8万~12万英镑,约合86万~13 0万元人民币,这对销量较大的植物药产品来说尚可接受,但一些小企业恐怕要因此拒之门外。

只管国际化道路漫长且艰苦,但目前已有一些先锋种类打入国际市场。例如,地奥集团的地奥心血康胶囊通过荷兰审批注册,获得上市许可;天士力现代中药丹参胶囊获得欧盟植物药品注册批件,成功以药品身份进入欧洲市场。此外,上海和黄药业生产的胆宁片获得加拿大上市许可;上海现代中医药股份有限公司的扶正化瘀片、天士力的复方丹参滴丸、绿叶制药的血脂康等已在美国FDA申请注册认证,我国现已有4种中药获得FDA同意开展Ⅲ期临床研究。

审评重视保险和疗效

“中药注册的中心问题是安全、有效、质量可控,特殊是强调有效性证据。企业应从单味药或小复方入手。此外,熟习法规、亲密沟通、阶段性总结,都是必不可少的重要环节。”中国科学院上海药物研究所的一位威望专家如是提议。

康志英也分享了注册方面的一些细节,并就如何顺利通过其中的“关卡”划了重点。

依照要求,中药注册需递交产品特性概要、药学试验研究报告、质量研究报告、15年欧盟应用证据证明、医生应用证明、产品平安性证明等相关申报资料。药材等原辅材料来源与质量节制、中间产品到成品的质量掌握程度尤为关注。欧洲在中药植物的种植环境、提取流程等方面都有非常严格的要求,有一套非常缜密的治理法规。而中药目前的一些实验办法、检修数据等在很大水平上也还得不到对方的认可。

详细来看,在药材应用上,最好是GAP基地药材,且需提供重金属测试、农残测试、标志物或有效成分含量测定等报告。审评专家在审评时会海量搜寻关于该药材全球文献报道,如有相似毒理学或可能潜在的致毒致敏成分,都会提出疑问,申报方需补充研究资料证明产品的安全性。康志英介绍,在这个环节,香雪曾屡次补充包括致甲状腺肿成分控制、水杨酸类成分控制及安全性评估等研究资料。同时,就药材种植过程中杂草成分控制,在板蓝根成品标准中设定了29项杂草控制PA项的含量测定指标,来把持终产品中的安全性。

在中间产品的控制上,也重点关注安全性指标,设定了包括溶剂残留与重金属控制、农残控制、微生物控制等100多项检测指标。而且所有的测验都需在获得官方认可的机构进行,即使是欧洲药典规定的方法,都需要做方法学验证,如农残。

在成品的质量控制上,增加有效成分含量控制指标,同时也增设安全性指标。

此外,审评专家非常关注产品毒理学研究内容及临床应用证据,尤其是遗传毒性,要求做体内的微核试验。另外,生殖毒性、基因毒性等都需要提供试验资料,且试验需在英国MHRA认可的机构发展,国内GLP试验室的数据只能供参考。

“英国注册从资料的申报,到审查审评,补充资料上会答辩,过程非常严谨。”不外,康志英亦表现,“MHRA在审评过程中的沟通机制较好,提出来的疑问会整理成册发送给申报方,并设定一个当场答辩的时间与机遇,有些问题申报方能够当场申述答辩,经认可后可不需再弥补研究资料。”

中成药市场表示仍可圈点

一直以来,中药类产品中出口量和出口额最大的为提取物,中成药占比不高。记者从中国医药保健品进出口商会懂得到,2016年中药类产品包含中药材及饮片、中成药、提取物和保健品的出口均陷入负增长,出口量和出口额“双降”,其中中成药出口额2.25亿美元,同比下降13.94%。“预计今年中成药出口额会到达2.5亿美元。”中国医保商会中药部主任于志斌告知《医药经济报》记者。

在业内人士看来,国际市场特别是欧洲植物药市场规模较大,在欧盟获得注册表面是药品身份的认可,而当面是潜在的伟大市场。实际上,比较受市场追捧且口碑极佳的的汉方药,中成药在国际市场的表现仍可圈点。

汉方药的目标销售市场主要在日本,很少出口,在国际市场上份额并不高。近年日本汉方药制剂出口额均匀约3000万美元,中国中成药出口额2.5亿美元;日本国内市场份额约70亿人民币,中国国内中药产值约7000亿人民币。从现有数据来看,不管是国内销售额仍是出口额,汉方药与中药不可等量齐观。

对于国内市场来说,制剂国际认证药品一直作为分组指标及加分指标,加分分值高,今后此类药品的优势将越来越显明。有市场人士表示,“国内制剂产品如果获得欧美发达国家的认证,则可能在招标时可以进入更高质量层次或者独自质量层次,将显著受益。”

另有行业人士指出,欧美的药品认证还被世界上许多国家和地域认可。如果已获得欧美国家的认证,对于申请其余国家的药品试验和认证,在简化手续和加速进度方面或有很大的赞助。

(起源:医药经济报/刘卉)

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